1,4-БУТАНДИОЛ (1,4-BUTANEDIOL)

1,4-БУТАНДИОЛ (1,4-BUTANEDIOL)

1,4-Бутандиол, в просторечии известный как BD, представляет собой первичный спирт и органическое соединение с формулой HOCH2CH2CH2CH2OH. 1,4-Бутандиол - бесцветная вязкая жидкость. Это один из четырех стабильных изомеров бутандиола. 1,4-Бутандиол используется в промышленности в качестве растворителя и при производстве некоторых типов пластмасс, эластичных волокон и полиуретанов. В органической химии 1,4-бутандиол используется для синтеза γ-бутиролактона (ГБЛ). В присутствии фосфорной кислоты и высокой температуры он дегидратируется до важного растворителя тетрагидрофурана.

CAS No. : 110-63-4
EC No. : 203-786-5

Synonyms:
Butane-1,4-diol; Tetramethylene glycol; BE; BD; 1,4-Butanediol; 1-4-butanediol; 1.4-butanediol; 1,4 butanediol; 1,4-Butandiol; 1-4-butandiol; 1.4-butandiol; 1,4 butandiol; 1,4-Butanediyol; 1-4-butanediyol; 1.4-butanediyol; 1,4 butanediyol; 1,4-BUTANEDIOL; 1,4-butynediol; 1,4-BUTANEDIOL; Butane-1,4-diol; 110-63-4; 1,4-Butylene glycol; 1,4-BD; Tetramethylene glycol; 1,4-Dihydroxybutane; 1,4-Tetramethylene glycol; Tetramethylene 1,4-diol; Sucol B; 1,4-BD; DIOL 14B; Agrisynth B1D; EINECS 203-786-5; 1,4-Butanediol, homopolymer; 4-hydroxybutanol; 1,4butanediol; 1.4-butanediol; Dabco BDO; 1,4-butandiol; 1,4-butane diol; 1,4-Butanediol; 1,4-butane-diol; 1,4-BD; butane 1,4-diol; butane diol-1,4; butane-1-4-diol; 1,4- butandiol; Butan-1.4-diol; 1.4 - butanediol; 1,4 butylene glycol; [O]CCCCO; but-1-ene-1,4-diol; ACMC-1BRE8; 1,4-Butanediol, 99%; EC 203-786-5; 4-01-00-02515 (Beilstein Handbook Reference); 1,4-Butanediol 4 M solution; 1,4-BUTANEDIOL; 1,4-Butanediol, for synthesis, 98%; 1,4-Butanediol, ReagentPlus(R), 99%; 1,4-Butanediol, ReagentPlus(R), >=99%; 1,4-Butanediol, Vetec(TM) reagent grade, 98%; UNII-TMS4MGA0H4 component WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N; 1,4-Butanediol solution; 1.0 mg/mL in methanol, ampule of 1 mL, certified reference material; 1,4-BD; 1,4-BD; 1,4-butanediol; 1,4-butylene glycol; 1,4-dihydroxybutane; 1,4-tetramethylene glycol; 2(3H)-Furanone di-dihydro; BD; BDO; Butane-1,4-diol; Butanodiol; Butylèneglycol; Butylene Glycol; Butylène Glycol; Glycol Butylique; One Comma Four; One Four BDO; One Four Bee; Tetramethylene Glycol; Tetramethylene-1,4-diol

1,4-бутандиол

Синтез 1,4-бутандиола
В своем промышленном синтезе ацетилен реагирует с двумя эквивалентами формальдегида с образованием 1,4-бутиндиола. Этот тип процесса на основе ацетилена является иллюстрацией того, что известно как «химия Реппа» в честь немецкого химика Вальтера Реппе. Гидрирование 1,4-бутиндиола дает 1,4-бутандиол. Он также производится в промышленных масштабах из малеинового ангидрида в процессе Дэви, который сначала превращается в метилмалеатный эфир, а затем гидрируется. Другие пути - из бутадиена, аллилацетата и янтарной кислоты.

Был коммерциализирован биологический путь к BD, в котором используется генетически модифицированный организм. Биосинтез происходит через 4-гидроксибутират.

Промышленное использование 1,4-бутандиола
1,4-Бутандиол используется в промышленности в качестве растворителя и при производстве некоторых типов пластмасс, эластичных волокон и полиуретанов. В органической химии 1,4-бутандиол используется для синтеза γ-бутиролактона (ГБЛ). В присутствии фосфорной кислоты и высокой температуры он дегидратируется до важного растворителя тетрагидрофурана. При температуре около 200 ° C в присутствии растворимых рутениевых катализаторов диол подвергается дегидрированию с образованием бутиролактона.

Мировое производство 1,4-бутандиола составляет около одного миллиона метрических тонн в год, а рыночная цена составляет около 2000 долларов США (1600 евро) за тонну (2005 г.). В 2013 году мировое производство оценивалось в миллиарды фунтов (что соответствует примерно одному миллиону метрических тонн).

Почти половина его обезвоживается до тетрагидрофурана, чтобы сделать волокна, такие как спандекс.
Токсичность 1,4-бутандиола
При смешивании с другими лекарствами неправильное употребление 1,4-бутандиола привело к зависимости и смерти.

Использовать как рекреационный наркотик

Предупреждение FDA о продуктах, содержащих GHB и его пролекарства, такие как 1,4-бутандиол.
1,4-Бутандиол также используется в качестве рекреационного наркотика, известного некоторыми потребителями как «One Comma Four», «Liquid Fantasy», «One Four Bee» или «One Four B-D-O». Он оказывает действие, подобное γ-гидроксибутирату (GHB), который является продуктом метаболизма 1,4-бутандиола.

Фармакокинетика.
1,4-Бутандиол превращается в GHB ферментами алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа, и разные уровни этих ферментов могут объяснять различия в эффектах и ​​побочных эффектах между пользователями. В то время как совместное введение этанола и GHB уже представляет серьезные риски, совместное введение этанола с 1,4-бутандиолом будет значительно взаимодействовать и имеет много других потенциальных рисков. Это связано с тем, что те же ферменты, которые отвечают за метаболизм алкоголя, также метаболизируют 1,4-бутандиол, поэтому существует большая вероятность опасного взаимодействия с лекарствами. Пациенты отделения неотложной помощи, которые передозируют как этанол, так и 1,4-бутандиол, часто сначала имеют симптомы алкогольной интоксикации, и по мере метаболизма этанола 1,4-бутандиол может лучше конкурировать за фермент, и наступает второй период интоксикации. поскольку 1,4-бутандиол превращается в GHB.

Фармакодинамика
1,4-Бутандиол, по-видимому, имеет два типа фармакологического действия. Основные психоактивные эффекты 1,4-бутандиола связаны с тем, что он метаболизируется в GHB; однако есть исследование, предполагающее, что 1,4-бутандиол сам по себе может иметь потенциальные алкогольные фармакологические эффекты. Исследование пришло к такому выводу, основанному на обнаружении того, что совместное введение 1,4-бутандиола с этанолом приводит к усилению некоторых поведенческих эффектов этанола. Однако усиление эффектов этанола может быть просто вызвано конкуренцией ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы с совместно вводимым 1,4-бутандиолом. Таким образом, общие этапы ограничения скорости метаболизма приводят к замедлению метаболизма и клиренса обоих соединений, включая известный токсичный метаболит этанола - ацетальдегид.

В другом исследовании не было обнаружено никакого эффекта после интрацеребровентрикулярной инъекции 1,4-бутандиола крысам. Это противоречит гипотезе о том, что 1,4-бутандиол обладает присущими алкоголю фармакологическими эффектами.

Как и ГОМК, 1,4-бутандиол безопасен только в небольших количествах. Побочные эффекты в более высоких дозах включают тошноту, рвоту, головокружение, седативный эффект, головокружение и потенциально смерть при приеме внутрь в больших количествах. Анксиолитические эффекты уменьшаются, а побочные эффекты усиливаются при использовании в сочетании с алкоголем.

Легальность 1,4-бутандиола
В то время как 1,4-бутандиол в настоящее время не входит в федеральные списки США, ряд штатов классифицируют 1,4-бутандиол как контролируемое вещество. Лица были привлечены к ответственности за 1,4-бутандиол в соответствии с Федеральным законом об аналогах как в значительной степени аналогичные GHB. Федеральное дело в Нью-Йорке в 2002 году постановило, что 1,4-бутандиол не может считаться аналогом GHB в соответствии с федеральным законом, но это решение было позже отменено вторым округом. Однако присяжные в Федеральном окружном суде в Чикаго установили, что 1,4-бутандиол не является аналогом GHB в соответствии с федеральным законом, и Апелляционный суд седьмого округа оставил в силе этот вердикт. В Великобритании 1,4-бутандиол был запланирован на декабрь 2009 г. 

Свойства 1,4-бутандиола
Химическая формула C4H10O2
Молярная масса 90,122 г · моль − 1
Плотность 1,0171 г / см3 (20 ° C)
Температура плавления 20,1 ° C (68,2 ° F, 293,2 K)
Температура кипения 235 ° C (455 ° F, 508 K)
Растворимость в воде Смешивается
Растворимость в этаноле Растворимый
Магнитная восприимчивость (χ) -61,5 · 10−6 см3 / моль
Показатель преломления (нД) 1,4460 (20 ° C)

Было выявлено два исследования использования 1,4-бутандиола в качестве седативного средства. Благоприятный седативный эффект 4-гидроксимасляной кислоты-натрия при лечении пациентов интенсивной терапии имел недостаток, заключающийся в том, что пациентам давали слишком много натрия (1 г гидроксибутирата натрия эквивалентен 180 мг натрия). Поэтому были предприняты попытки напрямую использовать исходное соединение 1,4-бутандиол. После однократной внутривенной инъекции ... 1,4-бутандиола ... /, сделанной каждому из 3-х пациентов (от 19 до 43 лет) на искусственной вентиляции легких, 2 пациента заснули на 60 минут и 3 часа, соответственно. У одного из этих пациентов в течение 45-60 минут после инъекции боли не было. Пациенты засыпали через 5-10 минут после инъекции. В течение 2,5–3 часов после приема сухожильные рефлексы отсутствовали. Сердечно-сосудистые и гематологические параметры, функция печени и почек, температура тела и глотательный рефлекс не изменились. Уровень 4-гидроксимасляной кислоты в плазме был от 150 до 180 мкг / мл у всех 3 пациентов через 20-30 минут после инъекции. Внутривенная инъекция / меньшая доза / вызвала лишь небольшое уменьшение спонтанных движений, в частности движений глаз (1 пациент изучен). Еще трем пациентам (от 23 до 40 лет), 1 пациенту с контузией головного мозга, двум другим пациентам без неврологических отклонений) была введена начальная доза ... внутривенно, а затем внутривенная инфузия ... в течение 38 или 68 часов. ... Инфузии пришлось ненадолго прервать из-за медицинских или технических проблем, и / или были сделаны дополнительные болюсные инъекции. 1,4-Бутандиол вызывает сон, а также потерю глотательных и сухожильных рефлексов в течение всего периода инфузии. У 2 пациентов возникло возбуждение во время инфузии, а у 1 - периодические сокращения мышц конечностей. Изменений функции печени и почек и гематологических показателей у пациентов не наблюдалось ни во время, ни в конце инфузии, а также не наблюдалось никаких неврологических эффектов, связанных с лечением.

7 пациентам ректально вводили 15 или 30 г 1,4-бутандиола (0,21 или 0,43 г / кг массы тела). Через 10-20 минут пациенты впали в коматозное состояние после глубокого бессознательного состояния, миоза и полной арефлексии, и это состояние продолжалось от 1 до 16 часов. Двое из них умерли в течение 72 часов после введения, но другие пять пациентов выздоровели естественным путем или после лечения аналептиком. Устойчивого расстройства не наблюдалось. Почечная недостаточность была обнаружена у двух / умерших / пациентов.

1,4-Бутандиол полностью метаболизируется у кроликов. После перорального введения 4 ммоль 1,4-бутандиола / кг массы тела (что эквивалентно 361 мг / кг) в моче не было обнаружено свободного 1,4-бутандиола. Было обнаружено, что около 1% введенной дозы конъюгировано с глюкуроновой кислотой, а 7% выводится в виде янтарной кислоты.

1,4-Бутандиол быстро метаболизируется до 4-гидроксимасляной кислоты у людей и обезьян. Появление 4-гидроксимасляной кислоты в качестве метаболита у человека происходило быстрее, чем у обезьяны.

 Это химическое вещество, по-видимому, обладает двумя типами фармакологического действия, одно из которых связано с его преобразованием в гамма-гидроксимасляную кислоту, а другое - неотъемлемым свойством самого диола. Принято считать, что гамма-гидроксимасляная кислота проникает через гематоэнцефалический барьер и проявляет нейрофармакологические реакции, такие же, как 1,4-бутандиол. Поэтому считается, что нейротоксический эффект 1,4-бутандиола вызывается его метаболитом - гамма-гидроксимасляной кислотой. Недавно исследование метаболизма и распределения, проведенное на крысах F344 / N NTP, подтвердило быстрое и обширное превращение 1- (14C) -1,4-бутандиола в 14CO2. На основании этой информации считается, что 1,4-бутандиол быстро всасывается и метаболизируется до гамма-гидроксимасляной кислоты как у животных, так и у людей.

Здесь мы показываем, что инъекция 1,4-бутандиола in vivo взрослым дрозофилам приводит к синтезу GHB (GHB обнаруживался через 5 минут после инъекции 1,4-бутандиола и резко увеличивался через 1-2 часа). Этот синтез GHB сопровождался нарушением двигательной активности, которое имитировалось прямой инъекцией GHB мухам. Мы предлагаем Drosophila в качестве модели для изучения молекулярного действия 1,4-бутандиола и GHB.

1,4-Бутандиол - это аналог гамма-гидроксибутриевой кислоты (GHB), который можно использовать в качестве заменителя GHB. При приеме внутрь 1,4-бутандиол метаболизируется до GHB и производит аналогичные эффекты.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ 1,4-бутандиола:
1,4-Бутандиол - бесцветная маслянистая жидкость почти без запаха. Легко смешивается с водой. ПРИМЕНЕНИЕ: 1,4-бутандиол используется в качестве растворителя при производстве пластмасс и фармацевтических препаратов. Он используется в продуктах личной гигиены и является запрещенным наркотиком вместо гамма-гидроксимасляной кислоты (GHB).

ВОЗДЕЙСТВИЕ 1,4-бутандиола:
Рабочие, которые производят или используют 1,4-бутандиол, могут вдыхать туман или иметь прямой контакт с кожей. Население в целом может подвергаться кожному воздействию потребительских товаров или употреблять их в качестве запрещенных наркотиков. Если 1,4-бутандиол попадает в окружающую среду, он разлагается на воздухе в результате реакции с гидроксильными радикалами. Он не будет разрушен солнечным светом в воздухе. Он не улетучивается в воздух с поверхности почвы и воды. Ожидается, что он легко перемещается по почве. Он быстро расщепляется микроорганизмами и не накапливается в рыбе. РИСК: 1,4-бутандиол является седативным средством при проглатывании или внутривенном введении и может вызвать чувство интоксикации. Дополнительные эффекты, связанные с седативными дозами, включают беспокойство, мышечные спазмы, одышку, низкую частоту дыхания, рвоту, судороги, бессознательное состояние, кому и даже смерть. 1,4-Бутандиол вызывает привыкание, поэтому люди, употребляющие его в рекреационных целях, могут испытывать симптомы отмены. У лабораторных животных после перорального введения 1,4-бутандиола до и / или во время беременности не наблюдалось никаких доказательств бесплодия, абортов или врожденных дефектов. Снижение веса при рождении наблюдалось у потомства при высоких дозах, что также вызывало материнскую токсичность (снижение набора веса, легкое воздействие на почки и печень и смерть некоторых животных). Данных о способности 1,4-бутандиола вызывать рак у лабораторных животных не было. Однако есть свидетельства того, что его основной продукт распада (GHB) вызывает рак у лабораторных животных, подвергшихся воздействию с течением времени, что позволяет предположить низкий потенциал 1,4-бутандиола вызывать рак у лабораторных животных. Потенциал 1,4-бутандиола вызывать рак у людей не оценивался программой IRIS Агентства по охране окружающей среды США, Международным агентством по изучению рака или 14-м докладом Национальной токсикологической программы США по канцерогену.

1,4-Бутандиол - универсальное промежуточное соединение для химической промышленности. Наиболее важная область применения - производство полиуретанов и полибутилентерефталата. Среди полиуретанов, производимых из 1,4-бутандиола, первостепенное значение имеют ячеистые и компактные эластомеры.

1,4-Бутандиол получают в больших промышленных масштабах путем непрерывного гидрирования 2-бутин-1,4-диола на модифицированных никелевых катализаторах. Одноступенчатый процесс протока осуществляется при температуре 80–160 ° C и давлении 300 бар. Водный раствор 2-бутин-1,4-диола (30-50%) вместе с водородом, не содержащим монооксида углерода, и рециклированной реакционной смесью, которая действует как среда для рассеивания тепла, проводят над восстановленным никелем - медью - марганцевые катализаторы на нитях силикагеля. Начальная температура в реакторе 80 ° C; температура не должна превышать 170 ° C. Для лучшего распределения жидкости также циркулирует водород. Неочищенный продукт содержит метанол, пропанол и бутанол в качестве побочных продуктов, а также следы 2-метил-1,4-бутандиола, гидроксибутиральдегида, ацеталей и триолов. Выходящий из реактора поток перерабатывается до чистого 1,4-бутандиола фракционной перегонкой.

Mitsubishi использует трехступенчатый процесс: каталитическая реакция бутадиена и уксусной кислоты дает 1,4-диацетокси-2-бутен; последующее гидрирование дает 1,4-диацетоксибутан; и гидролиз приводит к 1,4-бутандиолу.

Согласно процессу, применяемому компанией Toyo Soda, хлор сначала добавляют к бутадиену с образованием смеси 1,4-дихлор-2-бутена и 3,4-дихлор-1-бутена. Эта смесь реагирует с ацетатом натрия с образованием 1,4-диацетокси-2-бутена, который впоследствии гидрируется непосредственно до 1,4-бутандиола.

Комиссия по безопасности потребительских товаров США объявила об отзыве Aqua Dots (Spin Master Ltd .; Торонто, Канада) 7 ноября 2007 года из-за того, что дети заболели после проглатывания бус из этих наборов для изготовления игрушек. В сообщениях говорилось, что шарики содержат 1,4-бутандиол (1,4-BD), предшественник гамма-гидроксибутирата (GHB), а не предполагаемый, но более дорогой 1,5-пентандиол (1,5-PD). Мы измерили содержание 1,4-BD и 1,5-PD в гранулах Aqua Dots, чтобы определить, был ли 1,5-PD полностью заменен 1,4-BD производителем, и были ли зарегистрированы клинические эффекты от проглатывания Aqua Dots. Бусинки в виде точек соответствовали расчетной дозе 1,4-BD для приема внутрь. Были проведены лабораторные исследования in vitro с использованием газовой хроматографии-масс-спектроскопии (ГХ-МС). Разбавленные образцы чистого 1,4-BD и 1,5-PD в воде использовали для калибровки прибора GC-MS. Затем мы замачивали шарики Aqua Dots в воде на разное время, и полученные растворы анализировали на содержание 1,4-BD и 1,5-PD. Гранулы Aqua Dots весили 79,3 мг каждая (+/- 0,6 мг, стандартное отклонение) и содержали 13,7% (+/- 2,4%, стандартное отклонение) 1,4-BD по весу; это соответствует содержанию 1,4-BD 10,8 мг (+/- 1,9 мг, стандартное отклонение) на гранулу. Ни в каких шариках 1,5-ФД не обнаружено. Гранулы Aqua Dots содержали удивительно высокое количество (почти 14%) экстрагируемого 1,4-BD. 1,5-PD не было обнаружено, что подтверждает сообщения о том, что это химическое вещество было полностью заменено заменителем, который метаболизируется в GHB после приема внутрь. Сообщения об атаксии, рвоте, судорогах и самоограничивающейся коме у детей соответствуют употреблению нескольких десятков шариков Aqua Dots.

1,4-Бутандиол может храниться бесконечно. Продукт не вызывает коррозии и поэтому может транспортироваться в чугунных контейнерах. При длительном хранении необходимы стальные или алюминиевые резервуары для хранения, чтобы избежать следов железа в продукте. В этом случае также рекомендуется накрыть сухим азотом.

1,4-Бутандиол - это пищевая добавка непрямого действия, предназначенная только для использования в качестве компонента клея.

С июня 1999 г. по декабрь 1999 г. случаи токсического действия 1,4-бутандиола с участием пациентов, поступивших в отделения неотложной помощи с клиническим синдромом, предполагающим токсические эффекты гамма-гидроксибутирата и анамнезом приема 1,4-бутандиола, и пациентов, обнаруженных в общественных местах. должностные лица здравоохранения и члены семьи / были идентифицированы /. Газовая хроматография-масс-спектрометрия / использовалась / для измерения 1,4-бутандиола или его метаболита, гамма-гидроксибутирата, в моче, сыворотке или крови. Было выявлено девять эпизодов токсических эффектов у восьми пациентов, которые принимали 1,4-бутандиол в рекреационных целях, для улучшения бодибилдинга или для лечения депрессии или бессонницы /. У одной пациентки дважды наблюдались токсические эффекты, и после второй попытки у нее были симптомы отмены. Клинические данные и побочные эффекты включали рвоту, недержание мочи и кала, возбуждение, агрессивность, лабильный уровень сознания, угнетение дыхания и смерть. У шести пациентов, включая двух умерших, дополнительных интоксикантов выявлено не было. Дозы 1,4-бутандиола при приеме внутрь составляли от 5,4 до 20 г у умерших пациентов и от 1 до 14 г в несмертельных случаях. Риски для здоровья 1,4-бутандиола аналогичны таковым у его аналогов, гамма-гидроксибутирата и гамма-бутиролактона. К ним относятся острые токсические эффекты, которые могут привести к летальному исходу, а также зависимость и абстиненция.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 1,4-бутандиола:
1,4-Бутандиол - бесцветная маслянистая жидкость. Он используется в качестве промышленного растворителя, промежуточного продукта в органическом синтезе и полимерного сырья. Было выявлено два исследования, касающихся экспериментального использования 1,4-бутандиола в качестве седативного средства.

Исследования на людях 1,4-бутандиола: Сообщалось, что сон вызывается внутривенным введением или инфузией. Нежелательные побочные эффекты, которые могут возникнуть, включают беспокойство и клонические спазмы мышц конечностей. Сообщалось о случаях злоупотребления и смертельного отравления.

Исследования 1,4-бутандиола на животных: марлевые пластыри с неразбавленным 1,4-бутандиолом наносили на неповрежденную и истерзанную кожу кроликов с окклюзионной повязкой на 24 часа. Через 1, 24, 48 и 72 часа на неповрежденной и истертой коже реакции не наблюдалось. Основными признаками токсичности, наблюдаемыми у мышей и крыс, были учащенное дыхание, одышка, спазматическое дыхание, брадикардия, эксиккоз, экзофтальм, апатия, гиперрефлексия, гипорефлексия, арефлексия, атаксия, атония, подергивание, снижение моторики, анальгезия, лежа на боку, потеря восстановительных рефлексов, седативных средств, наркоза, выпадения волос и взъерошенного меха. Смерть наступила в течение 24 часов. Считалось, что причиной смерти была дыхательная недостаточность. Признаки интоксикации появлялись быстрее после ректального применения, чем после перорального приема. В исследованиях развития крыс введение проводили через желудочный зонд в дозах 200, 400 или 800 мг / кг / день от 14 дней до спаривания до 14 дней после спаривания у самцов и от 14 дней до спаривания до 3 дня лактации у самок. У родительских животных не наблюдалось изменений репродуктивных параметров, включая индекс копуляции, индекс фертильности, продолжительность беременности, количество желтых тел или имплантации, индекс имплантации, индекс беременности, индекс родов и поведение при родах и лактации. Хотя ни жизнеспособность детенышей, ни частота морфологических аномалий не изменились при введении соединения, масса тела детенышей была незначительно, но значительно снизилась в группе, получавшей 800 мг / кг. В анализе генных мутаций с использованием клеток СНО 1,4-бутандиол не индуцировал какого-либо воспроизводимого статистически или биологически значимого увеличения частоты мутантов локуса HPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы) с метаболической активацией и без нее. Тест на обратную мутацию гена был отрицательным в S. typhimurium TA 100, TA 98, TA 1535, TA 1537 и E.coli WP2 uvrA с метаболической активацией и без нее.

ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКОТОКСИЧНОСТИ 1,4-бутандиола: Токсичность этого химического вещества для водных организмов кажется низкой, поскольку все полученные данные о токсичности превышали 85 мг / л или 1000 мг / л, которые были максимальными концентрациями воздействия. Ни одна рыба не погибла, и никаких токсических симптомов у рыб, подвергшихся воздействию 92,5 мг / л этого химического вещества в течение 14-дневного периода испытаний, не наблюдалось. Кроме того, никаких нарушений репродукции у D. magna, подвергшихся воздействию 85 мг / л, не наблюдалось.

 Проглатывание пластиковых игрушек является обычным явлением у детей и обычно не причиняет вреда. Мы сообщаем о случае комы у 20-месячного ребенка после проглатывания игрушки, содержащей 1,4-бутандиол, промышленный растворитель, используемый для производства пластмасс. При проглатывании 1,4-бутандиол метаболизируется до гамма-гидроксибутирата, который может иметь значительные системные эффекты, включая смерть. Медицинские работники должны подозревать наличие токсичного компонента, если предполагаемый нетоксичный объект вызывает необычные симптомы.

Острое воздействие / 1,4-бутандиол вводили в правый конъюнктивальный мешок кроликов однократно в дозе 0,1 мл. Легкое покраснение конъюнктивы и небольшое количество выделений наблюдались у всех четырех кроликов через 1 час после нанесения на глаз. Изменения уменьшились через 24 и 48 часов, после чего никаких отклонений не наблюдалось. В другом исследовании также было очень небольшое раздражение конъюнктивы, но не было повреждения роговицы. ... Определена неэффективная концентрация 1,4-бутандиола в отношении слизистой оболочки глаза 500 мг / л.

Исследования острого воздействия / вдыхания были проведены для определения реакции крыс на однократное и многократное воздействие 1,4-бутандиола. В исследовании острого воздействия на крыс-самцов Crl: CD-BR в течение одного 4-часового периода вводили 4,6, 9,4 или 15,0 мг / л 1,4-бутандиола в камерах для воздействия только через нос; выжившие были убиты после 14-дневного периода наблюдения. Все крысы пережили 4-часовое воздействие 1,4-бутандиола на 4,6 или 9,4 мг / л, но при дозе 15 мг / л одна из десяти крыс умерла через 1 день после воздействия. 1,4-Бутандиол считался незначительно токсичным после острого воздействия. В исследованиях повторного воздействия крысы получали только через нос дозы 0,20, 1,1 и 5,2 мг / л в течение 6 часов в день, 5 дней в неделю, в течение 2 недель. После десятого воздействия и после 2-недельного периода восстановления были сделаны патологические и клинико-химические определения. Хотя две группы с более низким воздействием не проявили побочных эффектов, группа с наибольшим воздействием продемонстрировала снижение массы тела после третьей обработки и увеличение количества эритроцитов и гематокритов наряду со снижением концентрации холестерина в сыворотке после последнего воздействия, а также атрофию лимфоидных клеток в вилочковая железа и пониженная сердечная масса. После 2 недель выздоровления побочных эффектов не наблюдалось. Как 0,20, так и 1,1 мг / л считались концентрациями без побочных эффектов; самая высокая концентрация была связана с обратимыми системными эффектами.

Были получены более прямые доказательства того, что гамма-гидроксимасляная кислота отвечает за действие 1,4-бутандиола на ЦНС .... ... Продолжительность сна крыс, которым вводили 1,4-бутандиол, была пропорциональна концентрации гамма-гидроксимасляной кислоты в ткани мозга. В течение 15 минут после в / в введения 520 мг 1,4-бутандиола на килограмм массы тела крысам Sprague-Dawley, концентрация гамма-гидроксимасляной кислоты в крови и головном мозге (определенная с помощью газовой хроматографии) значительно увеличилась, и эти концентрации продолжали увеличиваться до максимум, который произошел примерно через 60 минут (кровь) или 90 минут (мозг) после введения. Это увеличение концентрации гамма-гидроксимасляной кислоты в крови и головном мозге сопровождалось наступлением сна через 30 минут после введения, и сон продолжался до тех пор, пока концентрация гамма-гидроксимасляной кислоты не вернулась к норме (примерно через 150 минут после введения). Одновременное введение 1,4-бутандиола и 2 г бета-гидроксимасляной кислоты / кг, соединения, которое противодействует индукции сна гамма-гидроксимасляной кислотой, приводило к антагонистической индукции сна, сокращению времени сна и более низкой концентрации гамма-гидроксимасляной кислоты в мозге, чем наблюдаемая у крыс после введения только 1,4-бутандиола. Кроме того, концентрация гамма-гидроксимасляной кислоты как в крови, так и в головном мозге была ниже у животных, получавших бета-гидроксимасляную кислоту, чем у животных, получавших только 1,4-бутандиол.

В рамках NTP-оценки распределения 1,4-бутандиола, 1 - [(14) C] -1,4-бутандиол вводили в дозах 4, 40, 120 или 400 мг / кг мужчине F344 / N крыс. В течение первых 2 часов после введения 4, 40 или 120 мг / кг примерно 50% введенной радиоактивной метки выводилось в виде 14CO2. Через 4 часа примерно 80% введенной радиоактивной метки было выведено как 14CO2, а в конце 72-часового периода регистрации всего от 85% до 86% введенного 1 - [(14) C] -1, 4-бутандиол был удален как 14CO2. На 14CO2 приходилось 94% радиоактивной метки, извлеченной с экскрементами. Приблизительно 4% введенной радиоактивности выводилось с мочой и 0,6% с калом в течение 72-часового периода сбора, при этом большая часть материала выделялась в течение первых 4 часов после приема. При дозе 400 мг / кг в первые моменты времени наблюдалось небольшое насыщение элиминации, о чем свидетельствует несколько более медленное образование 14CO2; однако в более поздние моменты времени общее производство 14CO2 было близко к тому, которое наблюдалось при более низких дозах. Также было изучено распределение радиоактивности. Через 72 часа после введения в туше осталось 2,28% дозы, при этом наибольшие количества присутствовали в печени, мышцах и коже. Наибольшая концентрация исследуемого препарата на грамм ткани была в печени и коже. Не было никаких свидетельств биоаккумуляции в какой-либо ткани. Результаты показывают, что 1,4-бутандиол быстро метаболизируется и выводится, в первую очередь в виде CO2, ясно показывая, что преобразование в гамма-гидроксимасляную кислоту и янтарную кислоту и переработка в цикле трикарбоновых кислот является основным путем разложения.

1,4-бутандиол быстро всасывается и метаболизируется до гамма-гидроксимасляной кислоты у животных и людей. Исследование метаболизма и распределения, проведенное на крысах F344 / N NTP, подтвердило быстрое и обширное превращение 1 - [(14) C] -1,4-бутандиола в 14CO2. Из-за этого быстрого и обширного превращения токсикологический профиль 1,4-бутандиола отражает профиль гамма-гидроксимасляной кислоты.

Была исследована способность различных тканей крыс метаболизировать [(14) C] -1,4-бутандиол in vitro /. Мозг, печень, почки и сердце способны превращать [(14) C] -1,4-бутандиол в [(14) C] -гамма-гидроксимасляную кислоту, при этом печень демонстрирует наибольшую конверсионную способность на грамм ткани. . Внутривенное введение 520 мг 1,4-бутандиола / кг, содержащего [(14) C] -меченный материал, самцам крыс Sprague-Dawley привело к наступлению сна (остановке поведения) в течение 23 минут. Концентрация гамма-гидроксимасляной кислоты [(14) C] в крови и головном мозге быстро увеличивалась и достигла пика в течение 60 минут. Уровни 1,4-бутандиола в крови быстро снижались после инъекции, в то время как уровни в мозге повышались в течение первых 15 минут после инъекции, но затем снижались примерно с той же скоростью, что и концентрация в крови. Было обнаружено, что концентрация в мозге 0,76 миллимолярной гамма-гидроксимасляной кислоты коррелирует с наступлением сна. ... Частичная гепатэктомия вызвала значительное снижение образования [(14) C] -гамма-гидроксимасляной кислоты, полученной из радиоактивно меченного 1,4-бутандиола, и уменьшила продолжительность индуцированного 1,4-бутандиолом времени сна, указывая на то, что печень является основным местом, где экзогенно вводимый 1,4-бутандиол превращается в гамма-гидроксимасляную кислоту.

Изучена доза-реакция на поведенческие эффекты 1,4-бутандиола у самцов крыс Sprague-Dawley /. Спонтанная двигательная активность снижалась при дозах всего 50 мг / кг при 100% прекращении двигательной активности при дозе 300 мг / кг. Производительность ротора не пострадала при 100 мг / кг, но значительно ухудшилась при 200 мг / кг, в то время как потеря рефлекса выпрямления произошла при 300 мг / кг.

1,4-Бутандиол (0, 100, 300 или 600 мг / кг / день) в водном растворе вводили через желудочный зонд в гестационные дни (gd) 6-15 беременным швейцарским альбиносам (CD-1) мышам (28- 32 на группу). Вес тела матери, потребление пищи и воды и клинические признаки контролировались через регулярные промежутки времени на протяжении всей беременности. При прерывании беременности (17-е сутки беременности) регистрировали количество резорбций, а также мертвых или живых плодов. ... В этом исследовании не было случаев материнской смертности. Низкая доза (100 мг / кг / день) не вызвала значительных эффектов у матери. Напротив, острые симптомы интоксикации (гипоактивность, неподвижность, потеря рефлекса выпрямления и / или положение лежа) наблюдались после ежедневного приема 1,4-бутандиола в дозе 300 или 600 мг / кг / день. Симптомы интоксикации исчезли в течение 4 часов после каждого сеанса лечения, и толерантность, по-видимому, не развивалась в течение десяти дней лечения. Другие проявления материнской токсичности включали значительное снижение массы тела на 12 и 17 дни беременности (средняя доза) или 9-17 дни беременности (высокая доза). Прирост массы тела матери был значительно снижен в группах средней и высокой дозы следующим образом: увеличение веса во время лечения (гестационные дни с 6 по 15), увеличение веса во время гестации (гестационные дни с 0 по 17) и увеличение веса во время беременности с поправкой на беременность. масса матки. У плотин со средними и высокими дозами также наблюдалось значительное снижение потребления пищи (г / кг / день) как в течение периода лечения (гестационные дни с 6 по 15), так и в период после лечения (гестационные дни с 15 по 17). Потребление воды матерью не изменилось. Абсолютный вес материнской печени снижался при средней и высокой дозе, а абсолютный вес материнской почки снижался при высокой дозе. Относительная масса печени и почек матери (% массы тела на 17-й день беременности) не подвергалась воздействию 1,4-бутандиола. Токсичность для развития выражалась в первую очередь в значительном снижении массы тела живого плода на помет (92% и 83% от контрольной группы в группах средней и высокой дозы соответственно). В то время как частота резорбции была сопоставима по группам, наблюдалась тенденция к снижению процента поздних смертей плода на помет, а процент пометов с одной или более поздней гибелью плода был фактически ниже при дозах 300 и 600 мг / кг / день. Частота плодов с внешними (грубыми) или висцеральными пороками развития была сопоставима по группам, но наблюдалась тенденция к увеличению процента плодов с пороками скелета на помет и процента пометов с одним или несколькими плодами с деформированным скелетом. Наиболее часто наблюдаемыми дефектами скелета, наблюдаемыми в группе, получавшей высокие дозы, были сращенные, отсутствующие или разветвленные ребра и сросшиеся грудные позвонки (сращенные центральные части или дуги). Таким образом, 100 мг / кг / день 1,4-бутандиола представляли собой уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (УННВВ) в отношении токсичности для матери и развития. Плотины, подвергавшиеся воздействию 300 или 600 мг / кг / день, проявляли седативный эффект, снижали потребление пищи во время и после лечения и уменьшали набор массы тела. Наблюдалась тенденция к снижению поздней гибели плода, но совокупная частота постимплантационной смертности (рассасывания плюс поздняя гибель плода) не изменилась под воздействием 1,4-бутандиола. Токсичность для развития выражалась в первую очередь в снижении массы тела плода при дозах 300 и 600 мг / кг / день с тенденцией к увеличению дефектов скелета при дозах 600 мг / кг / день.

Производство 1,4-бутандиола и его использование в качестве растворителя и промежуточного химического соединения может привести к его выбросу в окружающую среду с различными потоками отходов. При попадании в воздух давление пара 0,0105 мм рт. Ст. При 25 ° C указывает на то, что 1,4-бутандиол будет существовать в атмосфере исключительно в виде пара. 1,4-бутандиол в паровой фазе будет разлагаться в атмосфере за счет реакции с гидроксильными радикалами, полученными фотохимическим путем; период полураспада этой реакции на воздухе оценивается в 10 часов. 1,4-Бутандиол не содержит хромофоров, поглощающих при длинах волн> 290 нм, и, следовательно, не ожидается, что он будет подвержен прямому фотолизу солнечным светом. При попадании в почву 1,4-бутандиол, как ожидается, будет иметь очень высокую подвижность, исходя из расчетного значения Koc, равного 1. Улетучивание с влажных поверхностей почвы не будет важным процессом судьбы, исходя из расчетной константы закона Генри, равной 1,2 · 10- 9 атм-м3 / моль. Не ожидается, что 1,4-бутандиол улетучится с поверхности сухой почвы, исходя из давления его паров. Используя японский тест MITI, 83% теоретического БПК было достигнуто за 2 недели, что указывает на то, что биоразложение является важным процессом экологической судьбы почвы и воды. При попадании в воду 1,4-бутандиол не будет адсорбироваться взвешенными твердыми частицами и отложениями на основе расчетных значений Koc. Не ожидается, что улетучивание с поверхности воды будет важным процессом судьбы, исходя из расчетной константы закона Генри для этого соединения. Расчетный BCF, равный 3, предполагает, что потенциал биоконцентрации в водных организмах низкий. Не ожидается, что гидролиз станет важным процессом в окружающей среде, пос&