HPMA

Hidroksipropil Metakrilat, bir Metakrilik asit esteridir ve polimerlerin sentezinde hammadde bileşeni olarak kullanılır. 2-Hidroksipropil Metakrilat, karakteristik yüksek reaktiviteye sahip bir metakrilat grubu ve bir siklik hidrofobik gruptan oluşan fonksiyonel bir hidrofobik hidroksi monomerdir. 2-Hidroksipropil Metakrilat, bir homopolimer ve kopolimerler oluşturur.
CAS NUMARASI: 21442-01-3

SYNONYM:
N- (2-hidroksipropil) metakrilamid); Hidrolize Polimaleik Anhidrit; N- (2-Hidroksipropil) -2-metil-prop-2-enamid; 2-Hidroksipropil metakrilat; 27813-02-1; 2-Hidroksipropilmetakrilat; 923-26-2; Hidrolize Polimaleik Anhidrit; beta-Hidroksipropil metakrilat; Acryester HP; 2-Hidroksipropil 2-metilakrilat; Poli (2-hidroksipropil metakrilat); 2-Hidroksipropil 2-metil-2-propenoat; 2-Propenoik asit, 2-metil-, 2-hidroksipropil ester; Propilen glikol monometakrilat; 2-Hidrolize Polimaleik Anhidrit; CHEBI: 53440; 2HPMA; METAKRİLİK ASİT, 2-HİDROKSİPROPİL ESTER; EINECS 213-090-3; 25703-79-1; metakrilik asit 2-hidroksipropil ester; BRN 1752228; 2-hidroksi-n-propil metakrilat; 2-hidroksi-3-propil metakrilat; 2-Propenoik asit, 2-metil-, 2-hidroksipropil ester, homopolimer; Metakrilik Asit Hidroksipropil Ester; MFCD00004536; DSSTox_CID_5934; W-100292; 2-hidroksipropil 2-metilprop-2-enoat; 2-Hidroksipropil metakrilat homopolimer; Hidroksipropil metakrilat,% 97 +, izomer karışımı, stabilize; ACMC-20ah6g; Epitop Kimliği: 131322; 2-Propenoik asit, 2-metil-, 1,2-propandiol, homopolimer ile monoester; DSSTox_RID_77971; DSSTox_RID_78619; DSSTox_RID_78792; DSSTox_GSID_25934; DSSTox_GSID_27936

Katı ve emülsiyon polimerlerin hazırlanmasında kullanılan Hidroksipropil Metakrilat, diğer (met) akrilatlarla kombinasyon halinde akrilik dispersiyonlar, özellikle tekstil kaplama ve pansumanlar için çeşitli endüstrilerde kullanılmaktadır. 2-Hidroksipropil Metakrilat (HPMA), otomotiv bileşenleri, yenileme kaplamaları ve endüstriyel kaplamalar için akrilik poliollerin üretiminde yaygın olarak kullanılmaktadır. 2-Hidroksipropil metakrilat, ankraj cıvatalarında ve kimyasal ankrajlarda stiren bazlı doymamış polyesterler, PMMA bazlı akrilik reçineler ve vinil ester formülasyonlarında bir komonomer olarak da kullanılır. 2-Hidroksipropil metakrila, dökme alüminyum bileşenlerin vakumla emprenye edilmesi için sızdırmazlık maddelerinin imalatında bir hidrofobik hidroksi monomer olarak özellikle yararlıdır. 2-Hidroksipropil Metakrilat, esnek UV ile kürlenen fotopolimer baskı plakalarının üretiminde de yaygın olarak kullanılmaktadır.

Hidroksipropil Metakrilat, karakteristik bir kokusu olan berrak, renksiz bir sıvıdır. Metakrilik asit esteridir. Hidroksipropil Metakrilat nispeten uçucu değildir, toksik değildir ve sararmaz. Hidroksipropil Metakrilat kopolimer çok çeşitli monomerlerle kolayca polimerize olur ve eklenen hidroksil grupları yüzeylere yapışmayı iyileştirir, çapraz bağlanma bölgelerini dahil eder ve korozyon, buğulanma ve aşınma direnci sağlar ve ayrıca düşük koku, renk ve uçuculuğa katkıda bulunur. Hidroksipropil Metakrilat yapıştırıcılar, baskı mürekkepleri, kaplamalar ve metal uygulamaları için akrilik polimer üretiminde kullanılır. Hidroksipropil Metakrilat da reaktif seyreltici olarak kullanılır ve doymamış polyesterde (UPR) stirene alternatiftir. Hidroksipropil Metakrilat, HEMA'ya kıyasla daha iyi bir büzülme direnci ile birlikte daha iyi bir su direnci gerektiğinde daha uygundur.

Bu özel cilt, N- (2-hidroksipropil) metakrilamid (Hidrolize Polimaleik Anhidrit) kopolimerlerine ayrılmıştır. Hidrolize Polimaleik Anhidrit, ne yapıldığını gözden geçirmek ve gelecekteki araştırmalar için yön belirlemek için bir fırsattır. Hidrolize Polimaleik Anhidrit gelişimi ve sunulan veriler, bu ciltteki diğer yazarların katkılarıyla örtüşmeyecek şekilde, çoğunlukla yazarların laboratuvarı ile ilgili olacaktır. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleriyle ilaç taşıyıcıları, protein ve yüzey değiştiriciler ve akıllı hibrit biyomalzemeler tasarımında sentetik bileşenler olarak yapılan çalışmalar özetlenmiştir. Diğer laboratuvarlardan daha fazla ayrıntı ve çalışma, bu cildin daha odaklanmış konuları kapsayan diğer bölümlerinde bulunabilir.

İlaç taşıyıcısı olarak geliştirilmesi için Hidrolize Polimaleik Anhidrit seçimi rastgele değildi. Hidrofilik polimerlerin yapısı ve biyouyumlulukları arasındaki ilişkinin ayrıntılı çalışmalarına dayanarak, hedefimiz olarak N-ikameli metakrilamidleri seçtik çünkü a-karbon ikamesi ve N-ikameli amid bağı, yan zincirlerin hidrolitik stabilitesini sağladı. Kolay saflaştırma ve yeniden üretilebilir sentez için bir kristal monomeri tanımlamaya çalışan bir dizi bileşik sentezledik. Sentezlemeyi başardığımız ilk kristalin N-ikameli metakrilamid, Hidrolize Polimaleik Anhidrit, gelecekteki geliştirmeler için seçildi. Makromoleküller, hücreler tarafından endositoz yoluyla içselleştirilir ve nihayetinde (enzim açısından zengin) lizozomal bölmede lokalize olur. Sonuç olarak, enzimatik olarak parçalanabilir bağlar içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri geliştirdik. Oligopeptid yan zincirleri, ilaç bağlanma / salım bölgeleri olarak tasarlanmış ve in vivo bozunabilir olduğu gösterilmiştir.

Bir resim, örnek vb. İçeren harici bir dosya. Ayrı bir pencerede açın. Enzimatik olarak parçalanabilir bağlar içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri. Hidrolize Polimaleik Anhidrit bazlı ilk bozunabilir polimer taşıyıcılar da 1977'de Prag'daki Polymers in Medicine Microsymposium'da ve Varna ve Taşkent'teki konferanslarda bildirildi. Oksitlenmiş insülin B zincirini (Hidrolize Polimaleik Anhidrit, pozisyon 1 ve 29'da iki amino grubu içerir), insülin B zincirini, p ile sonlandırılmış yan zincirler içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri ile reaksiyona sokarak dallı, suda çözünür Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerini hazırlamak için kullandık. -nitrofenil esterler. Polimerler bölünebilirdi, bu yüzden insülin B-zincirinden (amino asit 25'ten kaynaklanan bağ kimotripsin tarafından bölünebilir) 23-25 ​​(Gly-Phe-Phe) dizisini seçtik ve dallı, çözünür yüksek moleküler ağırlıklı enzimatik olarak parçalanabilir kopolimerler sentezledik. birincil zincirleri bağlayan çapraz bağlarda Gly-Phe-Phe segmentlerini içerir.

İkinci tip polimer taşıyıcı sıçanlarda in vivo değerlendirildi ve Hidrolize Polimaleik Anhidrit dallı polimer taşıyıcının bozunabildiği ve i.v. yönetim. Bu deneyler, Hidrolize Polimaleik Anhidrit bazlı polimerik taşıyıcıların intravasküler yarı ömrünü değiştirme olasılığını gösterdi. Bir resim, illüstrasyon, vb. İçeren bir harici dosya. Çapraz bağlantılarda GFF bozunur sekans içeren Dallı Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri; bu dizi, insülin B zincirinin amino asit kalıntıları 23-25'i taklit eder. 2.4. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ilaç konjugatlarının hedeflenebilirliğinin doğrulanması Bir hedefleme sisteminin seçimi ve tasarımı, sağlam bir biyolojik mantığa dayanmalıdır. İlk hedeflenebilir Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerinin tasarımı, glikoproteinlerin yapısındaki küçük değişikliklerin organizmada modifiye edilmiş glikoproteinin kaderinde dramatik değişikliklere yol açtığı gözlemine dayanıyordu.

Sıçanlara bir glikoprotein (seruloplazmin) uygulandığında, uzun bir intravasküler yarı ömür gözlenmiştir. Bununla birlikte, terminal sialik asit seruloplazminden çıkarıldığında, oluşan asialoglikoprotein (asialoseruloplazmin), sondan bir önceki galaktoz birimlerini açığa çıkaran yan zincirler içerir. İkincisinin intravasküler yarı ömrü, molekülün hepatositler üzerindeki asialoglikoprotein reseptörü tarafından biyolojik olarak tanınmasına bağlı olarak önemli ölçüde kısalmıştır. Bu reseptör, galaktoz ve N-asetilgalaktozamin kısımlarını tanır. Bu işlemi sentetik bir makromolekül ile taklit edip edemeyeceğimizi belirlemek için, N-metakriloilglisilglisin p-nitrofenil ester ile Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerini sentezledik ve aminoliz yoluyla galaktozamini ekledik. Bu kopolimerler, glikoproteinlere benzer şekilde davrandılar ve in vivo biyo-tanınabilirdi. Bunların kan dolaşımından temizlenmesi, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerin N-asillenmiş galaktozamin içeriği (% 1-11 mol) ile ilgiliydi.

Sıçan karaciğerinin hepatositlere ve parankimal olmayan hücrelere ayrılması, polimerin büyük ölçüde hepatositlerle ilişkili olduğunu gösterdi ve karaciğerin yoğunluk gradyanlı hücre altı fraksiyonasyonu, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerinin karaciğer hücreleri tarafından içselleştirildiğini ve zamanla içine taşındığını doğruladı. ikincil lizozomlar. Hidrolize Polimaleik Anhidrit, galaktozamin ve antikanser ilaç adriamisin'de sonlandırılan yan zincirler içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerinin ayrıca tercihli olarak karaciğerde biriktiğini, yani Hidrolize Polimaleik Anhidritin, spesifik olmayan hidrofobik etkileşimlerin hücre membranlarıyla etkileşime girmediğini bulmak için çok önemliydi. hepatositler tarafından biyo-tanıma. Bir resim, illüstrasyon, vb. İçeren harici bir dosya. Ayrı bir pencerede açın Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerinin hedeflenebilirliğinin doğrulanması. Glikoprotein-asialoglikoprotein sistemini taklit etmek için hedefleme parçası olarak N-asillenmiş galaktozamin seçildi. Buna paralel olarak, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-antikor konjugatlarının hedeflenebilirliği için çabalar başladı. Poliklonal ve monoklonal anti-Thy-1.2 antikorları ile ilk Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatları ve anti-FITC (fluorescein isothiocyanate) antikorları değerlendirildi.

Daunomisin içeren hedeflenebilir konjugatlar sentezlendi ve in vitro deneyler, hedeflenen konjugatın (hedeflenmeyenle karşılaştırıldığında) iki büyüklük dereceli sitotoksisitesini artırdığını gösterdi. Anti-Thy1.2 konjugatlarının Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-daunomisin konjugatlarıyla hedeflenebilirliği ve aktivitesi, bir fare modelinde in vivo kanıtlanmıştır. Anti-Thy1.2 antikorları, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ışığa duyarlılaştırıcı (klorin e6) konjugatlarının hedeflenmesinde de etkili olmuştur. Seksenlerin başında, biyolojik alandaki iş arkadaşlarımızla işbirliğine başladık: Birleşik Krallık'taki Keele Üniversitesi'nden John Lloyd ve Ruth Duncan ve Prag'daki Mikrobiyoloji Enstitüsü'nden Blanka Říhová. Keele grubu ile işbirliği, 1977 Prag sempozyumunda bir konferans veren Helmuth Ringsdorf tarafından başlatıldı (burada Kopecek ilk Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ilaç konjugatlarını ve Hidrolize Polimaleik Anhidrit bazlı biyolojik olarak parçalanabilir taşıyıcıları sundu). Toplantıdan sonra Ringsdorf, Lloyd'a Kopecek ile iletişime geçmesini önerdi çünkü işbirliğinin her ikisi için de faydalı olacağını düşündü. Kopecek, Temmuz 1978'de Dresden'de Lloyd ile buluştu ve Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatlarının değerlendirilmesi üzerinde anlaştılar.

İlk numuneler sentezlendi (ilaç modeli olarak p-nitroanilide sonlandırılan farklı yan zincirler) ve lizozomal enzimler tarafından bölünebilirlikleri ve kan plazması ve serumdaki stabiliteleri açısından Keele'de değerlendirildi. Prag laboratuvarında oligopeptid sekansları içeren 300'den fazla farklı polimer yapısı sentezlendi ve bir kısmının biyolojik özellikleri 10 yıllık bir süre içinde Keele'de değerlendirildi. Vladimír Kostka ve Prag'daki Organik Kimya ve Biyokimya Enstitüsü'nden meslektaşları ile Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerindeki peptit sekanslarının en önemli lizozomal sistein proteinaz olan katepsin B tarafından bölünebilirliği konusunda işbirliği, dahil edilen GFLG sekansının tanımlanmasına yol açtı. klinik çalışmalarda kullanılan tüm konjugatlarda. En hızlı bölünen iki oligopeptitten, GFLG ve GFTA'dan, T'den kaçınmak için GFLG dizisini GFTA yerine seçtik; o sırada potansiyel immünojenisite konusunda endişeliydik. 1978'de Kopecek, Prag Mikrobiyoloji Enstitüsü'nde bir konferans verdi.

Konferanstan sonra Říhová ile tartıştı ve hidrolize Polimaleik Anhidrit konjugatlarının immünojenikliği / biyouyumluluğu ve biyo-tanıma (hedefleme) üzerine grubuyla işbirliği başladı. Bu işbirlikleri, 1985 yılında "Polimerik ilaçlar" patent başvurusunun yapılmasıyla sonuçlanmıştır. Kopecek, klinik deneylerde PK1 ve PK2 olarak değerlendirilen Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerinin adını almıştır (Prag için P, Keele için K) Bir resim tutan harici bir dosya , örnekleme, vb. PK1 ve PK2'nin yapıları, ilk Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri klinik deneylerde değerlendirildi [68]. Konjugat PK1, kan akışında stabil olan ancak lizozomlarda enzimatik olarak katalize edilmiş hidrolize duyarlı bir tetrapeptid sekansı yoluyla Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerine bağlı doksorubisin içerir. Konjugat PK2 ek olarak, hepatositler üzerindeki asialoglikoprotein reseptörüne tamamlayıcı olan N-asillenmiş galaktozamin ile sonlandırılmış yan zincirler içerir.

İlk deneyler, ilaç taşıyıcıları olarak Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerinin geliştirilmesi için temel oluşturdu. Yeni bilimsel alanların çoğunda olduğu gibi, araştırma başlangıçta yapı-özellikler ilişkisi üzerine temel verilerin toplanmasına odaklandı. Klinik olarak ilgili Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatlarının geliştirilmesi için önemli olduğunu düşündüğümüz alanlardaki araştırmanın özeti aşağıdaki gibidir: Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ilaç konjugatları, nanosize (5-20 nm) suda çözünür yapılardır. Benzersiz yapısal, fizikokimyasal ve biyolojik özellikleri, düşük moleküler ağırlıklı ilaçlarla karşılaştırıldığında avantajlıdır. Hedeflenen polimer-ilaç konjugatları kavramı, kanser hücreleri için düşük moleküler ağırlıklı ilaçların spesifiklik eksikliğini gidermek için geliştirilmiştir.
Katı tümörlere ekstravazasyonun etkinliği, vaskülatür ve tümör dokusu arasındaki konsantrasyon gradyanına ve zamana bağlıdır. Sonuç olarak, yüksek moleküler ağırlıklı (uzun sirkülasyonlu) polimer konjugatları, EPR etkisine bağlı olarak tümör dokusunda verimli bir şekilde birikir.

Ancak bozunmayan omurgaya sahiplerse çeşitli organlarda birikip birikebilirler. Suda çözünür dallı konjugatlar oluşturmak için, Hidrolize Polimaleik Anhidrit zincirlerini lizozomal olarak bozunabilir oligopeptit dizileri aracılığıyla bağlayarak daha önce yüksek moleküler ağırlıklı taşıyıcıları sentezledik. Sıçanlara intravenöz (i.v.) uygulamayı takiben, oligopeptit çapraz bağları yarıldı ve elde edilen düşük moleküler ağırlıklı polimer zincirleri idrarla atıldı. Bu suda çözünür kopolimerler, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer öncülerinin (reaktif bir ester grubunda sonlandırılmış oligopeptit yan zincirleri içeren) diaminlerle çapraz bağlanmasıyla (jel noktasının kısa olması) sentezlendi. Daha sonra, uzun süre dolaşan Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerler için yeni, tekrarlanabilir bir sentetik yol tasarladık. Yeni çapraz bağlama maddeleri sentezlendi ve yüksek moleküler ağırlıklı kopolimerler çapraz bağlanarak kopolimerizasyon ile hazırlandı.

IUPAC ADI:

(2R, 3R) -2,3-dimetilbutandioik asit; 2-Butendioik asit (2Z) -, homopolimer; 2-Butendioik asit (2Z) -; homopolimer ACIDO POLIMALEICO; Hidrolize Polimaleik Anhidrit; POLİ (MALEİK ASİT); Poli (maleik asit); poli (maleik asit); Polimaleik asit; polimaleik asit

TİCARİ ADI:

Acumer 1050
 
DİĞER AD:

HPMA; Hidrolize Polimaleik Anhidrit; Hidrolize Polimaleik Anhidrit (Hidrolize Polimaleik Anhidrit); MONOPOTASYUM FOSFİT

 Bununla birlikte, monomer karışımının bileşimi, polimerizasyonun sonunda sistemin jel noktasından (suda çözünür) kısa olacağı şekilde olmalıdır. Bu yöntem aynı zamanda, oligopeptit çapraz bağlarına ek olarak doksorubisin (DOX) (veya diğer antikanser ilaçları) ile sonlandırılmış oligopeptit yan zincirlerini içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerinin sentezi için uygundur. Bu tür konjugatların moleküler ağırlığının biyolojik aktiviteleri üzerindeki etkisi değerlendirildi. Polimerize edilebilir bir DOX türevi olan Hidrolize Polimaleik Anhidritin kopolimerizasyonu (N-metakrililglisilfenilalanilleösilglisil doksorubisin) ve bir çapraz bağlama maddesi, N2, N5-bis (N-metakrililglisil, dallı moleküler olarak yüksek moleküllü-moleküler-hidrolizilglisil). çapraz bağlarda ve DOX'ta sonlandırılan yan zincirlerde bozunabilir oligopeptid dizileri. 22, 160, 895, 1230 kDa'lık Mw'ye sahip dört konjugat hazırlandı.

Konjugatların biyolojik dağılımı ve s.c. taşıyan nu / nu farelerde tedavi etkinliği. insan yumurtalık OVCAR-3 karsinomu ksenograftları belirlendi. Konjugatların kandaki yarılanma ömrü 5 kata kadar daha uzundu ve tümörden eliminasyon oranı, konjugatların Mw'si 22'den 1230 kDa'ya yükseldiğinden 25 kata kadar daha yavaştı. 160 kDa'dan daha yüksek bir Mw'ye sahip olan Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimere bağlı DOX ile tedavi, tümör büyümesini 22 kDa veya serbest DOX'unkinden daha verimli bir şekilde inhibe etti (p <0.02). Veriler, konjugatın moleküler ağırlığı ne kadar yüksekse, nu / nu farelerinde insan yumurtalık ksenograftlarının tedavi etkinliğinin o kadar yüksek olduğunu açıkça gösterdi. Satchi-Fainaro'nun Tel Aviv Üniversitesi'ndeki laboratuvarı ile işbirliği içinde, kombine hedefli polimere bağlı anjiyogenez inhibitörlerini kullanan kemik neoplazmaları için yeni bir terapötik strateji geliştirildi. Aminobisfosfonat alendronat (ALN) ve güçlü anti-anjiyojenik ajan TNP-470, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimeri ile konjuge edildi. T

ersine çevrilebilir ekleme-parçalanma zincir transferi (RAFT) polimerizasyonu kullanarak, kemik dokularında aşırı ifade edilen bir proteaz olan bir katepsin K-parçalanabilir bağlayıcı taşıyan bir Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ALN-TNP-470 konjugatı sentezledik. Serbest ve konjuge ALNTNP-470, endotelyal ve osteosarkom hücrelerinin proliferasyonunu, göçünü ve kılcal benzeri tüp oluşumunu inhibe ederek sinerjistik anti-anjiyojenik ve antitümör aktivitelerini gösterdi. Bi-spesifik Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatı, vasküler aşırı geçirgenliği azalttı ve farelerde insan osteosarkom büyümesini% 96 oranında önemli ölçüde inhibe etti. Bu bulgular, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ALN-TNP-470'in, osteosarkomlar ve kemik metastazları üzerinde kullanımını garanti eden, hem tümör epitelyal hem de endotelyal kompartmanlarını hedefleyen RAFT polimerizasyonu ile sentezlenen ilk dar dağılmış anti-anjiyojenik konjugat olduğunu göstermektedir.

Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ALN-TNP470 konjugatı ile farelerde MG-63-Ras insan osteosarkom büyümesinin inhibisyonu. (A) Konjugatın yapısı; (B) serbest (açık üçgenler) veya konjuge (kapalı üçgenler) ALN ve TNP-470'in araçla tedavi edilen grup (kapalı kareler) ve kesilmiş tümör görüntülerine kıyasla MG-63-Ras insan osteosarkom tümör büyümesi üzerindeki etkileri. Ölçek çubuğu 10 mm'yi temsil eder. Veriler ortalama ± S.E'yi temsil eder. (n = grup başına 5 fare). Kolonda seçici ilaç salımı yapabilen ilaç verme sistemlerinin geliştirilmesi büyük ilgi görmüştür. Kolona bölgeye özgü uygulama, ağırlıklı olarak kolonda bulunan mikrobiyal enzim aktivitelerinin kullanılmasıyla sağlanabilir. Kolon, ince bağırsak veya mideden 5 kat daha büyük bir mikroorganizma konsantrasyonuna sahiptir. Kolondaki mikroorganizmalar tarafından üretilen enzimatik aktivitenin bir kısmı, örneğin azoredüktaz ve glikosidaz aktiviteleri, üst GI kanalındaki enzimatik aktiviteler ile örtüşmez. Azoredüktaz aktiviteleri detaylı olarak incelenmiş ve düşük moleküler ağırlıklı ön ilaçları kolondaki aktif metabolitlere dönüştürmek ve ayrıca suda çözünür polimerik taşıyıcılardan aktif türleri salmak için kullanılmıştır. Kolona özgü dağıtım elde etmek için, bir (aromatik amino grubu içeren) ilaç, kolonda bulunan azoredüktaz aktiviteleri ile bölünebilen bir aromatik azo bağı yoluyla Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer yan zincirlerine bağlanabilir.

Örneğin, aromatik bir azo bağı yoluyla Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerine bağlanan 5-aminosalisilik asit salınımı, kolonda yaygın olarak bulunan izole edilmiş bir bakteri türü olan Streptococcus faecium, sıçanların, kobayların ve tavşanların çekum içerikleri kullanılarak gösterilmiştir. ve insan dışkısında. Son zamanlarda, 9-aminokamptotesin (9-AC) oral yolla verilmesine odaklandık. İlk olarak, aromatik bir azo bağı ve amino asit kalıntıları içeren bir ayırıcı aracılığıyla 9-AC'yi Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerine bağladık. Hidrolize Polimaleik Anhidrit aromatik azo bağının ilk olarak in vitro ve in vivo olarak ayrıldığı, ardından amino asit (dipeptid) ilaç türevinin peptidaz katalizli yarılmasının serbest 9-AC salımıyla sonuçlandığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, peptit ilaç türevinin bölünmesi, kolonda yüksek konsantrasyonlarda serbest 9-AC elde etmek için yeterince hızlı değildi. Bu sonuçlar, daha hızlı bir 9-AC salım oranına sahip bir aralayıcı içeren konjugatların tasarlanması gerektiğini gösterdi. Bu amaçla, 9-AC, bir aromatik azo bağı ve bir 1,6-eliminasyon aralayıcı içeren bir monomer tasarlandı ve sentezlendi.

Kolona özgü aromatik azo bağ bölünmesi ve 1,6-eliminasyon reaksiyonunun kombinasyonu, in vitro olarak çekal içeriği ile Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatından modifiye edilmemiş 9-AC'nin hızlı ve oldukça verimli bir şekilde salınmasına neden oldu. GI yolu koşulları. Konjugat, uygun bir farmakokinetiğe sahipti ve kolon kanseri modellerinde etkiliydi. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-9-aminokamptotesin konjugatı. (A) Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-9-AC konjugatlarından modifiye edilmemiş 9-AC salımının yapısı ve şeması, iki aşamalı bir işlemle - hız kontrollü aromatik azo bağı bölünmesi, ardından hızlı 1,6-eliminasyonu; (B) 3 mg / kg 9-AC veya 9-AC eşdeğeri bir dozda 9-AC ve P-9-AC ile tedavi edilen insan kolon karsinomu ksenograftları taşıyan farelerin hayatta kalma eğrileri. Hücre yüzeyi glikoproteinleri, kolon epitel hücrelerinin farklılaşma ve olgunlaşma aşamasını yansıtır. Hastalıklı dokular, karsinomlar ve iltihaplı bağırsak hastalığı gibi kanser öncesi durumlar, sağlıklı olanlara kıyasla glikoprotein ifadesini değiştirmiştir. Sonuç olarak, lektinler, polimere bağlı ilaçlar için hedefleme parçaları olarak kullanılabilir. WGA (buğday tohumu aglutinini) sağlıklı dokulara bağlanırken, PNA (fıstık aglutinin) hastalıklı dokulara bağlanır.

Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-lektin-ilaç konjugatlarının kolonik glikoproteinleri hedef alarak hastalıklı dokulara terapötik ajanlar verebileceğini varsaydık. Normal neonatal, yetişkin ve hastalıklı kemirgen dokularında, insan inflamasyon örneklerinde ve Barrett's özofagusunda serbest ve Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerle konjuge WGA ve PNA ve anti-Thomsen-Friedenreich (TF) antijen antikor bağlanmasının biyo-tanımasını inceledik. Yenidoğan WGA bağlanması, ilave lüminal kolumnar hücre bağlanması ile yetişkin ile karşılaştırılabilirdi. PNA bağlanması daha yaygındı; lüminal kolumnar hücre bağlanması, yaşamın ilk 2 1/2 haftasında mevcuttu. WGA bağlanması hem normal hem de hastalıklı yetişkin dokularda güçlüydü; hastalıkta hafif bir azalma kaydedildi. Normal dokularda PNA bağlanması minimaldi; hastalıkta artışlar görüldü. Anti-TF antijen antikor çalışmaları, PNA'nın antijene bağlanmadığını gösterdi. Sonuçlar, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-lektin-ilaç konjugatlarının kolit veya Barrett's yemek borusu gibi durumların bölgeye özgü tedavisini sağlayabileceğini göstermektedir.

Çok çeşitli terapötik maddeler, bunları tümör hücrelerindeki mitokondriye spesifik olarak yönlendirerek fayda sağlayabilir. Tümör ve mitokondriyal hedeflemenin bir kombinasyonunu mümkün kılacak uygulama sistemlerini tasarlamak için, mitokondriotropik ajanlar olarak trifenilfosfonyum iyonlarını kullanan yeni Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer bazlı dağıtım sistemleri geliştirildi. Yapılar başlangıçta ilacın yerini alan floresan etiketlerle sentezlendi ve doğrulama deneyleri için kullanıldı. Bu floresan etiketli yapılar kullanılarak gerçekleştirilen mikroenjeksiyon ve inkübasyon deneyleri, mitokondriyal hedefleme yeteneğini doğruladı. Daha sonra, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ilaç konjugatları, bir ışığa duyarlılaştırıcı mezoklorin e6 (Mce6) kullanılarak sentezlendi. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimere bağlı Mce6'nın mitokondriyal hedeflenmesi, hedeflenmemiş Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-Mce6 konjugatlarına kıyasla sitotoksisiteyi artırdı. Mevcut tasarımı uyarlamak ve diğer terapötik ajanların tümör bölgesine özgü mitokondriyal hedeflemesine izin vermek için küçük modifikasyonlar gerekebilir.

Bu türevin yeni Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer bazlı dağıtım sistemleri de sentezlendi. Bir Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-Cort-Mce6 konjugatının (lizozomal olarak bozunabilir GFLG ayırıcı yoluyla) endositoz yoluyla içselleştirilmesinden sonra, Cort-Mce6 bölündü, sitoplazmaya yer değiştirdi, GR'ye bağlandı ve çekirdeğe yer değiştirdi. Kortizolün Mce6'ya bağlanmasının, nükleer lokalizasyonla sonuçlanan sitozolik GR ile bir kompleks oluşturma kapasitesini koruduğunu doğrulamak için, modifiye edilmiş ilacın hücre altı kaderini araştırdık. Cort-Mce6, yeşil floresan protein etiketli glukokortikoid reseptörü (GFP-GR) ifade eden plazmid ile transfekte edilmiş 1471.1 hücrede izlendi. Kortizol ve Mce6 sırasıyla pozitif ve negatif kontroller olarak görev yaptı. GR, bir glukokortikoid analoğunun (örneğin, kortizol) eklenmesinden sonra çekirdeğe yer değiştirmiştir. Floresan GFP etiketi, GR'nin hareketinin gerçek zamanlı olarak izlenmesine izin verir. Veriler, kortizol-Lys-Mce6 ve kortizolün zamana ve konsantrasyona bağlı çekirdek lokalizasyonunu açıkça gösterdi.

Aksine, Mce6 ile inkübe edilen hücreler, tedaviyi takiben reseptör lokalizasyonunda herhangi bir değişiklik göstermedi.
Hedefleme parçaları ve Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer bazlı ilaç taşıyıcıları ile konjugasyon için yararlı olan bir birincil amino grubunu tanıtmak üzere GDM'nin 17-metoksi grubunun ikamesi için yeni bir yöntem geliştirdik. Farklı AR-GDM (AR = 3-aminopropil (AP), 6-aminoheksil (AH) ve 3-amino-2-hidroksipropil (AP (OH)) içeren hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri, lizozomal olarak parçalanabilir bir GFLG ayırıcı ile bağlanmıştır. sentezlendi ve karakterize edildi [159]. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-AR-GDM konjugatlarının sitotoksik etkinliği AR-GDM'nin yapısına bağlıydı.P (AP-GDM) [Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-17- (3 -aminopropilamino) -17-demetoksi-geldanamisin konjugatı] düşük moleküler ağırlıklı GDM türevlerinin gen ekspresyon profillerini değiştirebilir, GDM, AP ile tedavi edilen insan yumurtalık karsinomu A2780 hücrelerinde gen ekspresyon profillerini değerlendirmek için 32P-makroarray analizi (Clonetech) kullanıldı -GDM ve P (AP-GDM) 2 kat% 50 hücre büyümesi inhibe edici konsantrasyonda (IC50). Kanserle ilgili yaklaşık 1200 gen 6 saat ve 12 saatte değerlendirildi ve ekspresyondaki üç kat değişiklik önemli kabul edildi. gen ifadesi p profiller, gen ekspresyon oranlarının hiyerarşik kümelenmesi ile gösterildiği gibi AP-GDM ve P (AP-GDM) tedavilerinden sonra bulundu.
Bununla birlikte, geldanamisinin etki mekanizması ile ilgili tek tek genler analiz edildiğinde sonuç farklıydı. P (AP-GDM) ile tedavi edilen hücreler, 12 saate kadar AP-GDM ile karşılaştırıldığında HSP70 ve HSP27'nin daha düşük ekspresyonunu gösterdi.

Muhtemelen, düşük moleküler AP-GDM'den farklı olarak P'nin (AP-GDM) içselleştirme yolları ve hücre altı ilaç lokalizasyonu, AP-GDM tarafından indüklenen hücre stres yanıtlarını modüle edebilir. 32P-makro-dizisinin sonuçları RT-PCR ve Western blot ile teyit edildi. Hidrolize Polimaleik Anhidrit, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-AP-GDM konjugatının endositoz yoluyla içselleştirilmesinin, stresörlere ve çevresel değişikliklere duyarlı olabilen plazma zarı gibi hücrenin harici bileşenleri ile etkileşimleri engelleyebilmesi mümkündür. Benzer şekilde, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-DOX konjugatı ile muamele edilen A2780 hücrelerinin, serbest DOX ile muamele edilen hücrelerde gözlenenden daha belirgin bir HSP70 geninin aşağı regülasyonunu gösterdiğini daha önce gözlemledik [89]. Bu bulgular, AP-GDM'nin Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerine konjugasyonunun, AP-GDM'nin içselleştirme mekanizmasındaki, hücre altı lokalizasyonundaki ve hücre içi konsantrasyon gradyanlarındaki farklılıklara bağlı olarak indüklediği hücre stres yanıtlarını modüle edebileceğini ileri sürebilir.

Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer bazlı makromoleküler terapötikler, son 20 yılda önemli ölçüde geliştirilmiştir - çok sayıda konjugat, son on yılda terapötik doğrulama için klinik denemelere girmiştir. Bunlar arasında Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-DOX, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-DOX-galaktozamin, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-kamptotesin, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-paklitaksel ve Hidrolize Polimerat bulunur. Bu konjugatların bazılarının test edilmesinden elde edilen sonuçlar umut vericidir; umarım ilk makromoleküler terapötiklerin FDA onayı yakında gerçekleşecektir. Bölüm 4.1'de, iyileştirilmiş terapötik potansiyele sahip ikinci nesil konjugatların tasarım ilkeleri hakkındaki fikirlerimizi özetledik.

Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ilaç konjugatları, kanser dışındaki hastalıkların tedavisi için de kullanılabilir. Osteoporoz ve diğer kas-iskelet sistemi hastalıklarının tedavisi için iyi bilinen bir kemik anabolik ajan ile konjuge kemik hedefli Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer tasarladık. Konjugatların iskelet tarafından biyolojik olarak tanınmasına D-aspartik asit (D-Asp8) veya alendronatın bir oktapeptidi aracılık etti. Bu sistem, sistemik uygulamadan sonra kemik anabolik ajanı PGE1'i spesifik olarak sert dokulara verme potansiyeline sahiptir. Kemiğe bağlandıktan sonra, PGE1, spesifik bir peptit aralayıcının katepsin K (osteoklast spesifik) katalize edilmiş hidrolizi ve ardından 1,6-eliminasyonu yoluyla tercihen daha yüksek devir hızına (daha yüksek osteoklast aktivitesi) sahip bölgelerde salınır.

Anabolik dozaj aralığında verildiğinde, salınan PGE1, net kemik oluşumunu sağlamak için kemik hücrelerinin yüzeyindeki karşılık gelen EP reseptörlerini aktive edecektir. Tasarımın ana özellikleri, D-Asp8'de veya p-aminoben-ziloksikarbonil-1-prostaglandin ön ilacında sona eren katepsin K-yarılabilir oligopeptit yan zincirleri (Gly-Gly-Pro-Nle) içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer omurgasıdır. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-prostaglandin E1-Asp8 konjugatının yapısı ve bunun katepsin K ile bölünmesinin mekanizması ve ardından 1,6-eliminasyonu (A); 10 mg konjugatın (n = 8) tek bir enjeksiyonundan 4 hafta sonra yumurtalıkları alınmış sıçanlarda lomber vertebral cisimlerden alınan süngerimsi kemikte ölçülen kemik oluşumu (B)

Bu yeni uygulama sisteminin birkaç belirgin avantajı vardır. Her şeyden önce, Hidrolize Polimaleik Anhidrit, bir kemik bağlama parçası (D-Asp8) ve bir katepsin K (osteoklast spesifik enzim) spesifik salma mekanizması içeren çift hedefli bir verme sistemidir. PGE1'in spesifik olarak iskelete yönlendirilmesiyle, ilacın sistemik uygulanmasının yan etkileri büyük ölçüde azaltılacaktır. İkinci olarak, E-serisi prostaglandinler (PGE'ler) kemikte güçlü anabolik ajanlardır ve bu iletim sistemi, bu molekülleri iskeletteki yeni kemik oluşumunun daha faydalı olacağı yüksek devir hızına sahip bölgelere daha iyi hedefleyecektir. Üçüncüsü, sistem, sistemik uygulamadan sonra hedef (kemik) bölgede ilaç konsantrasyonunun gelişmiş kontrolüne izin verir.

Dördüncü olarak, polimerik taşıyıcı sert dokulardan elimine edilebilir ve ardından böbrek glomerüler filtrasyon yoluyla vücuttan atılabilir. Hidrolize Polimaleik Anhidrit ayrıca Hidrolize Polimaleik Anhidrit kemik dokusuna ulaşmadan önce konjuge PGE1'in metabolizmadan uygun şekilde korunmasını sağlar. Son zamanlarda, önerilen verme sisteminin yumurtalıkları alınmış sıçanlarda kemik erimesi bölgelerine tercihli birikimini gözlemledik; bu, daha yüksek cirolu sitelerimizi / ilaç salımı hipotezimizi güçlü bir şekilde desteklemektedir. Ovariektomi uygulanmış fareler üzerinde yapılan in vivo deneyler, konsepti kanıtlamıştır. Tek bir i.v. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-Asp8-PGE1 konjugatının yaşlı, yumurtalıkları alınmış sıçanlara uygulanması, kemik oluşum oranları 28 gün sonra ölçüldüğünde kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatları da romatoid artrit tedavisinde başarılı olmuştur.

Endozomlarda ve lizozomlarda azalmış pH nedeniyle, pH'a duyarlı bağlar hücre içi ilaç iletimi için uygundur. ADR'nin cis-akonitil bağı ile bağlandığı Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-adriamisin (ADR = DOX) konjugatlarını sentezledik. P (aconityl) -ADR'nin A2780 duyarlı ve A2780 / AD dirençli insan yumurtalık karsinom hücrelerine karşı sitotoksisitesinin belirlenmesi, polimer konjugatının A2780 / AD hücrelerinde eksprese edilen P-glikoprotein dışa akış pompasının üstesinden gelebileceğini gösterdi. Sistemik toksisite problemlerinin üstesinden gelmek için ışığa duyarlılaştırıcı mezoklorin e6 (Mce6) için yeni polimerik dağıtım sistemleri sentezlendi. Tümör dokusunda içselleştirildikten sonra, Mce6'nın Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer omurgasından hızlı salınmasına izin vermek için bir disülfür bağı dahil edildi. Sentezlenen konjugatlar, ditiyotreitole maruz kalındığında singlet oksijen üretiminin kuantum veriminde eşlik eden bir artışla birlikte zamana bağlı indirgeyici bir bölünme gösterdi. Daha hızlı salım kinetiği ve SKOV-3 insan yumurtalık karsinom hücrelerinde daha yüksek bir sitotoksisite, proteolitik olarak bölünebilen bir glisilfenilalanilleusilglisil aralayıcı ile polimer konjugatına kıyasla elde edildi. Bu yeni konjugatlar, kanserin fotodinamik terapisi için klinik olarak ilgili ilaç verme sistemleri olarak ümit veriyor.

Hedefleme parçalarının bağlanması için kullanılan kimya, konjugatın biyolojik olarak tanınması üzerinde bir etkiye sahiptir. Birkaç antikor bağlanma yöntemini karşılaştırdık (aşağıya bakınız), antikorların Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlere eklenmesinin içselleştirme ve hücre altı trafiği mekanizmasını nasıl etkilediğini araştırdık ve polimerize edilebilir antikor fragmanları tasarladık. Polimerize edilebilir antikor fragmanları kullanılarak hedeflenen polimerik ilaç verme sistemlerinin sentezi için yenilikçi bir yol tasarlandı. OV-TL 16 antikorunun (IgG1) polimerize edilebilir bir antikor Fab ′ fragmanı (MA-Fab ′) olan yeni bir makromonomer, poli (Hidrolize Polimaleik Anhidrit-ko-MA-Fab ′) üretmek için Hidrolize Polimaleik Anhidrit ile sentezlenmiş ve kopolimerize edilmiştir.

Polimerize edilebilir Fab ′ fragmanlarını makromonomerler olarak kullanma kavramı, hedeflenen polimerik ilaç verme sistemlerinin sentezi için yeni bir paradigma sağlar ve immünolojik testler, biyosensör teknolojisi ve afinite kromatografisi gibi diğer alanlarda benzersiz uygulamalara sahip olabilir. OV-TL16 antikorunu ve Fab ′ fragmanını Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer ilaç (ADR, Mce6) taşıyıcılarına bağlamanın farklı yöntemlerinin, konjugatların yumurtalık karsinomu (OVCAR-3) ile ilişkili CD47 antijenine bağlanma afinitesi üzerindeki etkisi hücreler incelendi. Ab veya Fab y'yi polimerlere kovalent olarak bağlamak için üç farklı yöntem kullanıldı. Yöntem A: Antikor üzerindeki amino grupları ile Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-ilaç (ADR veya Mce6) konjugatları üzerinde aktif ester gruplarının aminolizi ile oluşturulan amid bağları yoluyla bağlanma; Yöntem B: oksitlenmiş antikor üzerindeki aldehit gruplarının Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-Mce6 konjugatları üzerindeki hidrazo grupları ile reaksiyonu sonucu oluşan hidrazon bağları yoluyla bağlanma; Yöntem C: Fabp fragmanlarının sülfhidril gruplarının, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-Mce6 konjugatının yan zincir uçları üzerindeki maleimido grupları ile reaksiyonu sonucu oluşan tiyoeter bağları yoluyla bağlanma. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatlarının sentezi, özellikle moleküler ağırlık dağılımı, canlı radikal polimerizasyonu, RAFT (tersinir ekleme-fragmantasyon zinciri transferi) ve ATRP (atom transfer radikali) polimerizasyonları ile kontrol edilebilir.

Örneğin, iki ilaç ve RAFT kopolimerizasyonu kullanılarak her makromolekül başına bir floresan etiket içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjugatları yakın zamanda sentezlenmiştir. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer öncülerinin Aminolizi, oligonükleotitlerin Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlere bağlanması için kullanılabilir. GG-ONp ve GFLG-ONp (ONp p-nitrofenoksidir) içeren Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerine 21-mer fosforotioat oligonükleotidi (5′-TTTATAAGGGTCGATGTCCXX-3 ′) ekledik. Oligonükleotid, 5′-ucunda bir birincil amine ve 3′-ucunda bir flüoreseine sahipti. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-fosforotioat oligonükleotidlerin hepatit B virüsünün inhibe edilmesindeki hücre altı kaderi ve aktivitesi incelenmiştir. Oligonükleotitlerin, bozunmayan dipeptit GG aralayıcıları aracılığıyla Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerine kovalent olarak bağlanması, oligonükleotidin, içselleştirmeden sonra veziküllerde sekestrasyonuyla sonuçlandı. Oligonükleotidlerin, bir lizozomal olarak bölünebilen tetrapeptid GFLG aralayıcı aracılığıyla bir Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerine konjugasyonu, oligonükleotidin lizozomda salınmasına ve ardından hücrelerin sitoplazması ve çekirdeğine translokasyon ile sonuçlandı.

Parçalanabilir Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-oligonükleotid konjugatı, lizozomdaki taşıyıcıdan salınan fosforotioat oligonükleotidlerin sitoplazma ve çekirdek içine kaçabildiğini ve aktif kaldığını gösteren antiviral aktiviteye sahipti. Hep G2 hücrelerinin, oligonükleotid-Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer konjügatları konjuge olmayan polimerlerden daha büyük ölçüde içselleştirildiği için fosforotioat oligonükleotitleri aktif olarak içselleştirdiği görülmüştür. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri ile modifiye edilen ilk protein, Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerinin N-metakriloilglisilglisin p-nitrofenil ester ile insülin ile reaksiyona sokulmasıyla hazırlandı. Reaksiyona girmemiş protein, Sephadex 75 üzerinde ayrıldı; Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer-insülin eşleniği, serbest insülin ile karşılaştırıldığında sıçanlarda daha yavaş bir başlangıç ​​ve hafif bir hipoglisemik etki uzaması sergiledi. Bunu kimotripsin ve kobra zehiri asetilkolinesteraz izledi. Polimer zincirlerinin enzim-substrat kompleksi oluşumu üzerindeki sterik engeline daha iyi bir fikir edinmek için, Hidrolize Polimaleik tarafından katalize edilen polimerik substratların (p-nitroanilit ile sonlandırılmış oligopeptit yan zincirlerine sahip Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri) hidrolizini inceledik. Anhidrit kopolimer bağlı kimotripsin. Kinetik analiz, polimer substratların polimere bağlı kimotripsin ile hidrolizinin hem kcat hem de kcat / KM'de bir azalmaya yol açtığını, ancak tek tek substratlar arasındaki ilişkinin bozulmadan kaldığını gösterdi.

Görünüşe göre, iki bağımsız polimer zincirinin (biri substrata, diğeri enzime bağlı) sterik etkileri kabaca katkı maddesiydi. Kobra zehiri asetilkolinesterazın modifikasyonu için farklı kimya kullanılmıştır. Poli (Hidrolize Polimaleik Anhidrit) 'in (Mw 25-30 kDa) ikincil OH grupları dimetilformamid içinde 4-nitrofenil kloroformat ile aktive edildi, ardından borat tamponunda asetilkolinesteraz eklendi. Poli (Hidrolize Polimaleik Anhidrit) ile modifiye edilmiş asetilkolinesteraz, modifiye edilmemiş enzime kıyasla farelere intravenöz enjeksiyondan sonra kandaki enzim aktivitesinin 70 kat uzadığını gösterdi. PoliHPMA-asetilkolinesteraz konjugatının termoinaktivasyon hızı, doğal enziminkinden 74 kat daha küçüktü. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer ile modifiye edilmiş asetilkolinesteraz. (Yapı; (B) i.v. Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer ile modifiye edilmiş enzimin uygulanması; (C) Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimer ile modifiye edilmiş enzimin termal stabilitesinin artırılması. N-metakrililglisilfenilfenililglisin p-nitrofenilester ile hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimeri, ribonükleaz ve süperoksit dismutazın modifikasyonu için kullanıldı. ST-PHPMA ve reaktif yan zincirlere sahip Hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerleri kullanılarak hazırlanan konjugatların biyolojik aktivitesinde hiçbir fark tespit edilmedi. Virüslerle DNA komplekslerini stabilize etmek için hidrolize Polimaleik Anhidrit kopolimerlerinin reaktif yan zincirlerle kullanımında önemli bir aktivite vardır. Bu araştırma, bu ciltte ve incelememizde Seymour'un bölümünde yer almaktadır.

Hidrolize polimaleik anhidrit, fosforsuz bir su arıtma kimyasalıdır. Hidrolize Polimaleik Anhidrit, suda kalsiyum ve magnezyum iyonları ile bir şelat oluşturur. Hidrolize polimaleik anhidrit, kafes distorsiyonuna neden olabilir. Anyon, kalsiyum karbonat çekirdeği tarafından adsorbe edildikten sonra çekirdek yüklenebilir. Homofobik elektriksel itme nedeniyle, küçük taneler sulu çözelti içinde dağılır. Çökelti, iyi akışkanlığa sahip gevşek bir cürufa dönüştürülür. Bu fenomenin eski ölçeğin soyulmasında iyi bir etkisi vardır. Hidrolize polimaleik anhidrit (Hidrolize Polimaleik Anhidrit), diğer düşük fosforlu korozyon ve ATMP ve PBTCA gibi kireç önleyicilerle uyumludur. Oluşan kompozit korozyon ve kireç önleyici, dolaşımdaki soğutma suyu, kazan suyu, petrol sahası su enjeksiyonu, endüstriyel su arıtımında yaygın olarak kullanılabilir.